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全球第二例HIV治愈,痊愈患者是位“伦敦病人”HIV是不治之症将成为过去

http://zhengquan9.cn 来源:            发布时间:2020-03-11 14:18:43
 一年之后,“伦敦病人”最终继“柏林病人”正式成为记录在案的第二位没有使用抗逆转录病毒药物而持续缓解的艾滋病患者。
当地时间3月10日,顶级医学期刊《柳叶刀·艾滋病病毒》(Lancet HIV)在线发现了英国剑桥大学医学系教授Ravindra Kumar Gupta 等人的最新成果“Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report”。他们将一年前发表于《自然》(Nature)的一名HIV-1患者在CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植后的病情评估从“长期缓解(remission)”改为“治愈(cure)”。
目前,这位“伦敦病人”已主动公开自己身份,希望自己的经历能够鼓励艾滋病患者积极生活。该患者现年40岁,是一位英国男性公民,于2003年被诊断出患有艾滋病,9年后又被诊断患有霍奇金淋巴瘤(HL)。
值得一提的是,艾滋病被发现的40年时间里,此前正式记录下来被治愈的在全球仅1人,他就是幸运的“柏林病人”。1995年,美国人Timothy Ray Brown被确诊为艾滋病。2006年,他迎来另一重打击——致命性的急性髓性细胞性白血病(AML)。在经历一次化疗失败癌症复发后,Brown的主治医生Gero Huetter给他提供了一个“一石二鸟”的治疗方案,建议彻底清除Brown体内带有艾滋病病毒同时又已经癌变的骨髓细胞,随后专门选择CCR5基因变异的骨髓捐献者。
最终,在德国柏林接受治疗后,Brown成为了世界上首位也是唯一一位彻底治愈艾滋病的患者。
2019年3月6日,Gupta等人在《自然》发表论文,描述了一名不愿透露姓名的英国男性患者,该患者是一项为艾滋病病毒感染者和血癌患者进行移植的项目中的一员,该项目由纽约市的艾滋病研究基金会(Foundation for AIDS Research)资助一个由国际研究人员组成的联盟来操作。
这患者随后也被称为“伦敦病人”。他于2003年被诊断出患有艾滋病,2012年被诊断患有霍奇金淋巴瘤(HL),2016年 5月接受了造血干细胞移植手术,供体携带两个突变CCR5Δ32等位基因。
一年前的论文中提到,“伦敦病人”在移植后继续接受抗逆转录病毒治疗16个月,随后临床小组和患者决定中断抗逆转录病毒治疗,以检测患者是否真的处于HIV-1缓解期。
常规检测证实,截至一年前论文发表,患者的病毒载量未检测到,自停止抗逆转录病毒治疗以来,患者病情已缓解18个月(移植后35个月)。研究团队还发现,他的白细胞现在不能被依赖CCR5的艾滋病病毒株感染,这表明捐赠者的细胞已经被移植。
Gupta当时提到,“我们已经表明,柏林的患者并不是一个特例,通过使用类似的方法已经使另一名患者的病情得到缓解,这两人体内艾滋病病毒消除并不是偶然,的确是治疗方法起到了作用。”
HIV病毒之所以能够摧毁人体的免疫力,因为它能感染免疫系统中十分重要的CD4+T淋巴细胞。绝大多数HIV入侵免疫细胞的过程中,需要借助CD4+T淋巴细胞表面的两种“路标”蛋白来引路,一种是CD4,另一种就是CCR5。当然,还有少数HIV入侵需要的第二种蛋白是CXCR4而非CCR5。值得一提的是,现北京大学邓宏魁教授等人此前即证明了CCR5是 HIV 病毒侵入Τ细胞的主要受体。
而目前有大概1%的白人天生对艾滋病免疫,在他们身上发现编码CCR5蛋白的基因出现了功能突变(CCR5-Δ32),对多数HIV来说也就失去了“路标”作用。
在Gupta 等人此次这篇最新的论文中,他们继续报道了“伦敦病人”2019年3月至2020年3年之间的进展,将随访时间从此前的18个月延长至30个月。
新增的数据显示,停止抗逆转录病毒治疗后的30个月内,血浆中HIV-1病毒载量一直低于检测限而无法被检测到(最近一次测试时间为2020年3月4日),试验的检测极限为1拷贝/毫升。
停止抗逆转录病毒治疗后第28个月的时候,患者的CD4细胞计数是430个细胞/μL(占总T细胞的23.5%)。外周血CD4记忆细胞中检测到HIV-1 DNA的极低水平阳性信号。
21个月时,精液中 HIV 病毒载量低于检测限,未检测到。脑脊液在25个月时各项指标正常,HIV-1 RNA低于检测限。经ddPCR检测,22个月时的直肠、盲肠、乙状结肠和末端回肠组织标本的HIV-1 DNA均为阴性。
27个月的时候,腋窝淋巴结组织中检出少量 HIV 膜糖蛋白基因(env)、LRT 和结构蛋白基因(gag),但没有检测到的 DNA 整合酶,证明 HIV 基因组含量低且不完整。RT-PCR 也显示出相似的结果,同时证明了 HIV 包装信号 ψ 的缺失。这意味着这些少量的 HIV 基因不足以导致 HIV 复发。
27个月的时候,研究人员随后检测了患者体内 CD4 和 CD8 T 细胞的特异性免疫反应。发现患者的 T 细胞只对 EBV 和 CMV 产生免疫应答,而对 HIV gag 无响应。
同时,尽管患者体内依旧存在一定量的 HIV 抗体,但这些低亲和力的抗体持续下降。
研究团队认为,上述这些证据证明了该患者的艾滋病已经获得临床治愈。
他们还用数学模型表明,在供体嵌合占HIV靶细胞总数80%的情况下,终身缓解(治愈)的概率为98%,在供体嵌合占90%的情况下,终身缓解的概率大于99%。
他们总结道:这名“伦敦病人”已经有30个月的HIV-1缓解期,并且在血液、脑脊液、肠道组织或淋巴组织中没有检测到可复制的病毒,且供体嵌合在外周血T细胞中维持在99%。我们认为这些发现可以表明该例HIV-1治愈。
 
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